RESUMO

A granulomatose de Wegener é descrita como uma tríade de lesões: granuloma necrosante do trato respiratório, vasculite disseminada e glomerulonefrite. Pode ocorrer de maneira sistêmica ou localizada. O envolvimento ocular e orbitário é comum em ambas as formas da doença, estando presente em 50% dos casos. O exame anatomopatológico e o c-ANCA+ foram fundamentais no diagnóstico efetivo da granulomatose de Wegener a despeito do envolvimento sistêmico nos casos apresentados.

Descritores: Granulomatose de Wegener; Granulomatose de Wegener; Vasculite; Anticorpos anticitoplasma de neutrófilos; Granuloma de células plasmáticas orbital; Imunossupressores; Relatos de casos

ABSTRACT

Wegener granulomatosis (WG) is characterized by a classic triad of granulomatous inflammation of the respiratory tract, necrotizing vasculitis and nephritis. The absence of renal disease defines a subset of " limited WG" . Approximately 50% of WG patients develop ophthalmic disease. The histopatological study and +c-ANCA were essential to make a definite diagnosis in these cases.

Keywords: Wegener granulomatosis; Wegener granulomatosis; Vasculitis; Antibodies, antineutrophil cytoplasmic; Granuloma, plasma cell, orbital; Immunosuppresive agents; Case reports

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INTRODUÇÃO

A granulomatose de Wegener (GW) é doença usualmente descrita como uma tríade de lesões: granuloma necrosante do trato respiratório, vasculite disseminada de arteríolas e vênulas de médio calibre e glomerulonefrite. É uma doença incomum cuja incidência verdadeira é difícil de determinar, podendo ocorrer de maneira sistêmica ou localizada. Sua forma típica caracteriza-se por ser multissistêmica com envolvimento de trato respiratório superior e inferior, seguido por falência renal devido à glomerulonefrite^(1-2). A forma limitada da doença poupa os rins⁽³⁾, e pode ter curso remitente com manifestações nasais, de orelha e faringe, além do acometimento pulmonar⁽⁴⁾. O envolvimento ocular e orbitário é comum em ambas as formas da doença, estando presente em 50% dos casos^(5-7), entretanto, pouco conhecida entre os oftalmologistas.

O objetivo desta apresentação é relatar quatro casos de granulomatose de Wegener, mostrando diferentes manifestações clínicas e salientando as dificuldades em se firmar o diagnóstico desta afecção em casos insidiosos e clinicamente oligossintomáticos.

 

RELATOS DOS CASOS

Caso 1

MCSM, 40 anos, sexo feminino, natural e procedente de São Paulo, aposentada. Queixa de " olhos saltados" há 5 anos. História pregressa: paciente acompanhada no departamento de Otorrinolaringologia por sinusite crônica, tendo sido submetida a 4 cirurgias em seios da face entre 1993 e 1997. Em 97, iniciou quadro de proptose bilateral, pior à esquerda, sendo feita hipótese diagnóstica de pseudotumor orbitário (Figura 1A). Foi tratada com prednisona em doses de até 80 mg/dia, com melhora parcial do quadro, mas com recidiva com a suspensão da medicação. Fez tratamento radioterápico em janeiro de 2000, apresentando melhora parcial do quadro. No período de acompanhamento, a paciente submeteu-se a uma série de biópsias para elucidação diagnóstica (incluindo biópsias de glândula lacrimal, pele palpebral e mucosa de seio maxilar) sem que se houvesse concluído a etiologia da doença. Há 18 meses, apresentava piora de edema em região maxilar direita. Há 15 meses, queixava-se de aumento da região submandibular. Exame oftalmológico: Proptose bilateral, maior à esquerda; Edema frio e xantelasma em pálpebra inferior de ambos os olhos; Motricidade ocular extrínseca e reflexos fotomotores sem alterações. Acuidade visual corrigida de 20/20 em ambos os olhos (Refração estática OD -3,00 DE; OE - 2,50 DE); Biomicroscopia: Ceratite puntata inferior leve em ambos os olhos. Pinguécula nasal em OE; Fundoscopia sem alterações em AO. Exames complementares: Tomografia de órbita com espessamento difuso da musculatura ocular extrínseca e aumento do volume de glândula lacrimal à esquerda (Figura 1A); Tomografia e ressonância de seios da face mostrando espessamento de mucosa em seio maxilar (Figura 1B); Ultra-sonografia de região cervical com sinais sugestivos de sialoadenite crônica das glândulas submandibulares e sublinguais. Linfonodos parotídeos aumentados. Pesquisa de anticorpos anti-citoplasma de neutrófilos (c-ANCA): positivo.

 

 

Baseado na clínica da paciente e no resultado do c-ANCA, foi solicitado junto ao departamento de Patologia a revisão das biópsias, cujo resultado mostrou uma vasculite granulomatosa necrotizante de células gigantes multinucleadas. A interpretação dos padrões histopatológicos mostrou uma evolução temporal gradativa de vasculite granulomatosa comprometendo predominantemente segmento cefálico, altamente favorável a granulomatose de Wegener.

Devido ao quadro clínico, ao resultado histopatológico e do c-ANCA, foi estabelecido, finalmente, o diagnóstico de granulomatose de Wegener, na sua forma limitada. A paciente iniciou tratamento com ciclosporina 100 mg/dia e prednisona 80 mg/dia, apresentando melhora sensível da proptose, após dois anos de acompanhamento.

Caso 2

MTLS, sexo feminino, 60 anos, natural e procedente de São Paulo, aposentada. Queixa de proptose bilateral há 3 anos e sensação de corpo estranho nos olhos há 1 ano. História pregressa: Há três anos iniciou quadro de proptose bilateral (Figura 2A), sendo tratada com 60 mg/dia de prednisona, com melhora parcial no início do tratamento. Foi submetida ao uso de ciclofosfamida há 2 anos, com melhora mais evidente do quadro, porém com interrupção do tratamento há 1 ano por neutropenia. Passou a notar piora da proptose bilateralmente e a apresentar sensação de areia nos olhos. Antecedentes pessoais: sinusite de repetição há 15 anos, tendo sido submetida a cinco cirurgias entre 1992 e 1998. Há 6 anos é acompanhada com diagnóstico de pseudotumor orbitário, sendo tratada inicialmente com corticosteróides. Foi submetida à TC tórax que mostrou nódulo em lobo superior esquerdo, que foi biopsiado posteriormente, sendo compatível com vasculite granulomatosa necrotizante, ocasião onde foi feito o diagnóstico de GW. Há 2 anos iniciou tratamento com ciclofosfamida, porém desenvolveu intolerância e piora do quadro ocular, sendo então, encaminhada para a Oftalmologia. Antecedentes oftalmológicos: Proptose bilateral há 3 anos; Dacriocistite à esquerda há 2 anos. Exames prévios: TC seios da face: velamento dos seios, erosão septo, massas orbitárias (Figura 2B); TC tórax: nódulo em LSE, elevação da cúpula D. Exame oftalmológico: Proptose bilateral; presença de xantelasmas em pálpebras superiores; Motricidade ocular extrínseca: sem alterações; Reflexos fotomotores: sem alterações; Acuidade visual corrigida de 20/20 em ambos os olhos (refração estática OD -2,25 DE e OE -2,50 DE); Biomicroscopia: ceratite puntata difusa, com afilamento periférico superior e acúmulo de muco em ambos os olhos; PIO: 16/15 mmHg; FO: normal AO

 

 

Há 1 ano, vem fazendo uso de metotrexate e prednisona 80 mg/dia, além do uso tópico de colírio lubrificante e de acetilcisteína apresentando melhora da proptose e das queixas clínicas.

Caso 3

NR, sexo masculino, 46 anos, natural e procedente de São Paulo. Queixa de abaulamento em canto lateral de pálpebra superior bilateralmente há 1 ano. História pregressa: Há um ano iniciou quadro de abaulamento em pálpebras superiores bilateralmente (Figura 3A e 3B). Foi submetida à TC (Figura 3C) e à biópsia em topografia de glândula lacrimal, sendo compatível com GW. Antecedentes pessoais: Paciente acompanhado na Reumatologia com diagnóstico de GW, com acometimento renal, pulmonar e de seios da face há 4 anos. Antecedentes oftalmológicos: ndn. Exame oftalmológico: Proptose bilateral; edema e aumento de volume da glândula lacrimal bilateralmente; Motricidade ocular extrínseca: sem alterações; Reflexos fotomotores: sem alterações; Acuidade visual corrigida de 20/20 em ambos os olhos (refração estática OD -1,25 DE e OE -1,50 DE); Biomicroscopia: ndn; PIO: 16/15 mmHg; FO: normal AO.

 

 

Caso 4

EAF, 32 anos, sexo feminino, natural e procedente de Parnaíba (PI). Queixa de diminuição da visão à direita + dor + fotofobia há 1 ano. História pregressa: Há 1 ano, apresentou diminuição da visão à direita, acompanhada de intensa dor, fotofobia e presença de secreção purulenta, sendo diagnosticada ceratite de exposição com conseqüente perfuração ocular, sendo submetida à transplante de córnea. Há 6 meses, houve piora do quadro ocular, com evolução para evisceração de olho direito (Figura 4). Atualmente está em tratamento com corticosteróide + pulsoterapia com imunoglobulina (Figura 5). Antecedentes pessoais: Há 4 anos início de episódios de repetição de rinorréia amarelada + cefaléia + dores nos ossos da face. Nesta ocasião foi levantada hipótese diagnóstica de GW, confirmada pelo c-ANCA + e TC tórax que mostrou um nódulo pulmonar. Iniciou tratamento com metotrexate + Meticorten^® de forma irregular há 18 meses, houve piora do acometimento de vias aéreas superiores, com intensificação da deformidade nasal, evolução para enoftalmia (perda da parede medial e inferior da órbita), lagoftalmo e expressiva exposição ocular.

 

 

 

 

DISCUSSÃO

O primeiro caso de GW foi descrito por Heinz Klinger em 1931. Entre 1936 e 1939, Fried Wegener descreveu três outros casos, sendo reconhecida a desordem como uma forma de vasculite⁽⁸⁾. Apresenta etiologia desconhecida, sendo considerada como uma reação de hipersensibilidade. Não há associação com doença alérgica, localização geográfica ou exposição ocupacional⁽⁸⁾. Existe uma associação entre GW e HLA-B8 e HLA-DR2, indicando uma predisposição familiar⁽⁹⁾.

Pode ocorrer de maneira sistêmica ou localizada e é caracterizada por vasculite necrosante das pequenas artérias e veias com formação de granulomas^(1-2). Na sua forma típica, há dano sistêmico com envolvimento de trato respiratório superior e inferior, seguido por falência renal devido à glomerulonefrite necrotizante. Esta forma costuma ser fatal se não tratada⁽⁹⁾. A forma atípica ou localizada costuma poupar os rins, apesar de estudos recentes demonstrarem que mesmo nestas formas existam lesões renais subclínicas⁽⁶⁾.

A doença apresenta discreto predomínio no sexo masculino^(10-11), sendo mais freqüente entre a quarta e quinta décadas⁽¹²⁾, apesar de relatos de GW em crianças^(13-14) e idosos^(13,15) .

As manifestações sistêmicas da GW são muito variadas. Sinais e sintomas em trato respiratório são manifestações iniciais comuns da doença, e incluem obstrução nasal, epistaxe, sinusite, otite média e lesões em mucosa, que podem acabar em perfuração do septo nasal, levando à deformidade do nariz em forma de sela. Úlceras orais, gengivite e envolvimento de ossos alveolares é descrito⁽¹¹⁾. O seio maxilar é comumente acometido, sendo o espessamento de sua mucosa um dos sinais radiológicos mais precoces. Sintomas como tosse, dispnéia, dor torácica e hemoptise refletem o envolvimento pulmonar^(10-11).

O comprometimento renal é tardio e freqüentemente causa morte em pacientes sem tratamento adequado^(10,15). Isso explica a menor mortalidade nos casos atípicos (ou localizados). Paralisias de quinto e sétimo nervos são as manifestações neurológicas mais comuns^(10-11). Cerca de 40 a 50% dos pacientes são portadores de lesões de pele equimóticas, ulcerativas ou na forma de nódulos subcutâneos^(10-11). Aproximadamente dois terços dos pacientes se queixarão de artralgia ou apresentarão artrite⁽¹¹⁾.

A tabela 1 sumariza a freqüência de acometimento dos órgãos mais comumente envolvidos na GW.

 

 

O quadro ocular na GW pode ser também muito variado. O envolvimento orbitário da GW tem uma incidência que varia entre 40 e 64% dos casos e normalmente ocorre por extensão do acometimento em trato respiratório superior ou por vasculite focal envolvendo estruturas oculares⁽⁸⁾. A apresentação orbitária pode ser idêntica a pseudotumor orbitário idiopático, exceto pelo fato que a apresentação bilateral ser mais comum na GW⁽¹⁵⁾. O envolvimento da glândula lacrimal se manifesta como uma dacrioadenite, com boa resposta terapêutica aos corticosteróides, como no caso 3. Os casos descritos ilustram a dificuldade em se firmar o diagnóstico diferencial entre GW e pseudotumor.

O nervo óptico pode estar envolvido diretamente pelo processo vasculítico ou por etiologia compressiva. Retinite com hemorragias, edema, exsudatos algodonosos, e espessamento coroidal pode ser observada mesmo sem acometimento orbitário ou renal⁽¹⁰⁾.

Como manifestações em segmento anterior, destaca-se conjuntivite, episclerite, esclerite anterior e posterior, e ceratite^(7,10,16-17). Em formas severas, podem ser observadas complicações como esclerite necrosante ou ceratite ulcerativa periférica.

A biópsia representa papel de destaque no diagnóstico da GW. A vasculite geralmente envolve arteríolas e vênulas de pequeno calibre, podendo ser necrotizante ou granulomatosa, com infiltrado inflamatório misto e padrão geográfico de necrose tecidual⁽¹⁸⁾. Muitas vezes ocorre dificuldade diagnóstica, mesmo em relação ao exame anátomo-patológico, sendo necessárias revisôes como nos casos 1 e 2.

A presença de anticorpos anti-citoplasma de neutrófilos (c-ANCA) é útil quando apresenta resultados positivos, auxiliando ao diagnóstico de formas limitadas atípicas (apresentando nestes casos 60 a 70% de positividade)⁽¹⁸⁾. Enquanto o c-ANCA apresenta boa sensibilidade para GW, o p-ANCA está presente na poliarterite nodosa, síndrome de Churg-Strauss, e outras vasculites, auxiliando desta forma ao diagnóstico diferencial⁽¹⁸⁾.

O envolvimento orbitário da GW deve ser distinguido de outras vasculites e doenças granulomatosas, além de doenças linfoproliferativas. Os principais diagnósticos diferenciais são: poliarterite nodosa, sarcoidose, granulomatose linfomatóide, e reticulose polimórfica. Quadros infecciosos como lues, tuberculose e fungo devem ser afastados antes da introdução da terapêutica apropriada, que visa a imunossupressão do paciente.

Antes da utilização de agentes imunossupressores, a GW era considerada patologia fatal. A média de sobrevivência era de 5 meses, e a mortalidade após 1 ano de 82%. Com a introdução de drogas citotóxicas, este panorama se alterou drasticamente. O tratamento é normalmente iniciado com prednisona 1 mg/kg peso, seguido pela introdução de ciclofosfamida 1 a 2 mg/kg peso. O corticóide é mantido até que haja controle da doença, e então retirado gradualmente. Tratamento com ciclofosfamida é mantido por 1 ano após completa remissão dos sintomas. Segundo o National Health Institute, este esquema possibilita a remissão da doença em 93% dos casos^(6,17-18). Quando não há tolerância a ciclofosfamida, pode ser usado o metotrexate em ciclos semanais associado a corticosteróide⁽⁶⁾.

A vasculite da região orbitária e a fibrose resultam em enoftalmia e exposição ocular de difícil tratamento, sendo que muitas vezes evoluem para região do bulbo, como ocorreu no caso 4, a despeito do tratamento sistêmico com imunossupressores.

Descrevem-se quatro casos de GW com apresentação atípica (ou localizada). O estudo anatomopatológico e a pesquisa do c-ANCA foram primordiais para o diagnóstico da doença.

Este trabalho mostra a dificuldade clínica e histológica no diagnóstico do comprometimento orbitário na GW.

 

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Endereço para correspondência:
Ivana Cardoso Pereira
Rua Oscar Freire, 1702 - Apto. 64
São Paulo (SP) CEP 05409-011
E-mail: [email protected]

Recebido para publicação em 03.07.2006
Aprovação em 24.08.2007
Última versão recebida em 23.10.2007

 

 

Trabalho realizado na Universidade de São Paulo - USP - São Paulo (SP) - Brasil.
Nota Editorial: Depois de concluída a análise do artigo sob sigilo editorial e com a anuência da Dra. Ana Estela Besteti Pires Ponce Sant'Anna sobre a divulgação de seu nome como revisora, agradecemos sua participação neste processo.