RESUMO

OBJETIVO: Apresentar os resultados visuais e ceratométricos, seis meses após tratamento foto-terapêutico com luz ultravioleta (UV) e vitamina B2 (Ultra B2), em pacientes com ceratocone progressivo. MÉTODOS: Vinte e cinco olhos de 20 pacientes (15 homens e 5 mulheres) com ceratocone progressivo, determinado pelo aumento de curvatura em exames seriados de topografia corneal, nos últimos seis meses foram avaliados. Acuidade visual não corrigida (UVA), acuidade visual melhor corrigida com óculos (BSCVA), equivalente esférico (SEQ), cilindro refrativo manifesto e a curvatura máxima (max K) pré e pós-operatórios (1, 3 e 6 meses) foram determinadas. Todos os pacientes foram submetidos ao tratamento Ultra B2 usando riboflavina (vitamina B2) e a luz ultravioleta (UV, 370 nm). O epitélio corneal foi removido após assepsia, colocação de blefarostato e anestesia tópica com proparacaína, por meio de solução de álcool hidratado (20%) utilizada por 30 segundos. A córnea foi saturada com vitamina B2 por 15 minutos; em seguida, foi irradiada por luz UV por 30 minutos. Ao final do procedimento, foi colocada lente de contato terapêutica (LCT), mantida até a epitelização total. RESULTADOS: Houve melhora na UVA após o primeiro mês (de 0,15 ± 0,15 para 0,23 ± 0,20), com contínua mudança no terceiro e sexto mês pós-operatório, atingindo a diferença estatisticamente significante nesse período (p=0,025 e p=0,037 respectivamente). BSCVA melhorou de 0,41 ± 0,27 para 0,49 ± 0,29 no sexto mês, sem atingir a diferença estatisticamente significante. A progressão do ceratocone após o procedimento não foi notada em nenhum paciente, em comparação com o avanço topográfico nos 6 meses precedentes. Após 6 meses do procedimento, max K diminuiu em mais que 2,00 D (de 53,02 ± 8,42 para 50,88 ± 6,05 D), SEQ em menos que 1 D (de -3,27 ± 4,08 para -2,68 ± 3,02 D) e o cilindro refrativo em menos que 0,5 D (de -2,29 ± 1,77 para -1,86 ± 0,92), sem atingir diferença estatisticamente significante. Nenhum dos olhos perdeu linha de BSCVA, 12 mantiveram o BSCVA pré-operatório, 7 ganharam uma linha, 5 ganharam duas e 1 paciente ganhou três linhas de BSCVA. CONCLUSÕES: O tratamento com Ultra-B2 mostrou-se seguro (não apresentou perda de linha de visão corrigida) e eficaz (manteve os parâmetros anatômicos e ópticos) em estacionar a progressão da ectasia corneal. Houve redução, embora sem significância estatística, da curvatura corneal máxima, equivalente esférico e cilindro refrativo nos olhos com a córnea instável devida ao ceratocone.

Descritores: Ceratocone; Colágeno; Riboflavina; Terapia ultravioleta; Fototerapia; Raios ultravioleta; Reagentes para ligações cruzadas

ABSTRACT

PURPOSE: To present early visual and keratometric results for corneal cross-linking with riboflavin and UV irradiation in patients with progressive keratoconus. METHODS: Twenty-five eyes of twenty patients (15 males and 5 females) with a progressive keratoconus in the previous 6 months were followed. Unaided visual acuity (UVA), best spectacle corrected visual acuity (BSCVA), spherical equivalent (SEQ), manifest cylinder, and maximal corneal curvature (max K) values were followed at 1, 3 and 6 months. All patients were submitted to corneal cross-linking using riboflavin (vitamin B2) as the photosensitizer and ultraviolet light (UV, wavelength 370 nm). Epithelium was removed with 20% alcohol, cornea was soaked with vitamin B2 for 15 min, and then irradiated with UV light for 30 min, after which a bandage contact lens (BCL) was placed. RESULTS: UVA increased after one month (from 0.15 ± 0.15 to 0.23 ± 0.20), and went on increasing at 3 and 6 months, reaching statistical significance (p=0.025 e p=0.037, respectively). BSCVA increased from 0.41 ± 0.27 to 0.49 ± 0.29 at month six, without reaching statistical significance at any time point. Progression of keratoconus stopped in all patients, in contrast with progression in all of them in the six-month period prior to the surgery. Max K decreased by more than 2 D (from 53.02 ± 8.42 to 50.88 ± 6.05 D), SEQ less that 1 D (from -3.27 ± 4.08 to -2.68 ± 3.02 D), while refractive cylinder decreased less than 0.5 D (from -2.29 ± 1.77 to -1.86 ± 0.92 D), without reaching a statistically significant difference. None of the eyes lost any line of BSCVA, 12 maintained the preoperative BSCVA, 7 gained one line, 5 gained two lines, and 1 patient gained three lines of BSCVA. CONCLUSIONS: Corneal cross-linking with riboflavin and UV light seems to be a safe (no loss of BSCVA) and effective (anatomical and optical properties maintained) procedure, which has shown to stop the progression of the keratoconus: a reduction, although not statistically significant, of the corneal curvature, spherical equivalent and refractive cylinder took place in patients where previous progression of keratoconus had been described.

Keywords: Keratoconus; Collagen; Riboflavin; Ultraviolet therapy; Phototherapy; Ultraviolet rays; Cross-linking reagents

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INTRODUÇÃO

O ceratocone é uma doença bilateral assimétrica progressiva, na qual ocorre ectasia gradual da córnea devido à sua instabilidade biomecânica. Sua freqüência é de aproximadamente 1 em 2.000 na população geral, sem predileção pelo sexo⁽¹⁾. Usualmente a doença começa na puberdade e progride de maneira não constante, gradualmente tornando a superfície anterior da córnea cada vez mais irregular. O uso de óculos pode deixar de ser uma solução viável devido à irregularidade da córnea. Apesar da maioria dos pacientes ainda poder usar lente de contato rígida, em aproximadamente 20% dos casos a progressão é tal que a irregularidade da córnea leva a uma deterioração visual significativa, necessitando de transplante penetrante (TP) de córnea.

Portanto, uma vez que o paciente se torna intolerante ao uso de lentes de contato, as possibilidades de correção do ceratocone alternativas ao TP são escassas, de expectativas limitadas e resultados imprevisíveis do ponto de vista tanto anatômico quanto funcional⁽¹⁾.

Nos últimos anos, o avanço das técnicas cirúrgicas dos transplantes lamelares ("deep anterior lamellar keratoplasty" - DALK e "intra-lamellar keratoplasty" - ILK), bem como a introdução dos anéis intra-corneais INTACS (Addition, Fremont, CA), e Ferrara (Ferrara Ophthalmics, Validolid, Spain) ou Keraring (Mediphacos Ophthalmic Professionals, São Paulo, Brazil) oferecem ao cirurgião possibilidades no manejo do ceratocone^(2-5).

Esses métodos tendem a regularizar a superfície anterior da córnea, porém baseiam-se na hipótese de que o estroma se manterá estável após o tratamento. Nos casos de astigmatismo irregular progressivo, como no ceratocone, degeneração marginal pelúcida ou ectasia iatrogênica após os tratamentos foto-refrativos, o estroma corneal encontra-se estruturalmente enfraquecido, havendo assim uma grande probabilidade de deterioração do quadro clínico com o passar do tempo. Seria necessário, portanto, um outro tratamento com a finalidade primária de estabilizar a córnea do ponto de vista biomecânico. Uma das propostas atualmente apresentadas é a promoção de ligações covalentes do colágeno do estroma corneal, mesmo antes de qualquer tentativa de modificação de sua superfície.

A promoção de ligações covalentes ("Cross-linking") do colágeno corneal (Ultra B2) é uma nova técnica de fortalecimento da córnea similar à foto-polimerização⁽⁶⁾. A combinação de riboflavina (vitamina B2), no papel de substância foto-sensível, com a luz ultravioleta (UVA com 370 nm de comprimento de onda) induz ligações covalentes intra e inter-fibrilares, por meio da oxidação foto-sensível; o que, por sua vez, torna a córnea biomecanicamente mais resistente e estável^(6-8).

Objetivo deste trabalho foi de apresentar os resultados visuais e ceratométricos, seis meses após tratamento de foto-terapêutico com luz ultravioleta (UV) e vitamina B2 (Ultra B2), em pacientes com ceratocone progressivo.

 

MÉTODOS

Vinte e cinco olhos de vinte pacientes (15 homens e 5 mulheres), sintomáticos, com a média de idade de 28 ± 7 (19 - 46) anos, foram incluídos neste estudo prospectivo. Os critérios de inclusão foram: ceratocone grau I a III, prova de progressão topográfica da doença nos últimos seis meses, e espessura corneal mínima de 400 µm. Os critérios de exclusão foram: ceratocone grau IV, ceratocone agudo com hidrópsia, opacidades corneais significativas, ceratite herpética, doenças vasculares de colágeno, auto-imunes ou outras doenças sistêmicas. O acompanhamento médio foi de 61 (4 a 7) meses. Todos os pacientes assinaram consentimento livre e esclarecido. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética sob protocolo número 2006/0508.

A acuidade visual não corrigida (UVA) pré-operatória foi 0,15 ± 0,15 (0,01 a 0,60), a acuidade visual melhor corrigida com óculos (BSCVA) foi 0,41 ± 0,27 (0,05 a 1,00), o equivalente esférico (SEQ) foi -3,27 ± 4,08 D (-13,50 a +2,50), o cilindro manifesto refrativo foi -2,29 ± 1,77 D (-6,00 a -0,25), enquanto a curvatura máxima (max K) foi 53,02 ± 8,42 D (43,00 a 67,20) (Tabela 1).

 

 

O tratamento Ultra B2 foi feito pelo mesmo cirurgião (MJ) entre setembro de 2006 e março de 2007 em condições estéreis de centro cirúrgico. Colírio de anestésico tópico de proparacaína (Anestalcon, Alcon, Ft. Worth) foi aplicado e o epitélio corneal removido parcialmente em faixas da área central de 7 mm usando-se a espátula romba estéril. A solução de riboflavina a 0,1% (diluída em dextrano T-500 a 20%) foi aplicada sob a forma de gotas, por 15 minutos antes, e durante todo o período de irradiação, a cada 2 a 3 minutos. A presença de coloração amarelada na câmara anterior, ao exame na lâmpada de fenda, foi confirmada antes do começo da irradiação pela luz ultravioleta.

Após a constatação da presença da riboflavina na câmara anterior, deu-se início à irradiação usando-se a lâmpada de raios UVA (370 nm, Peschkemed, Huenenberg, Suíça) na distância de trabalho de 6 cm, por 30 minutos, com a irradiação de 3 mW/cm² (~5.4 J/cm²) (Figura 1). Após o tratamento, colírio de antibiótico (Tobrex, Alcon, Ft. Worth) foi aplicado e a lente de contato terapêutica foi colocada e mantida até a re-epitelização completa, que ocorreu normalmente entre o 3º e 5º dia. Após a remoção da lente de contato, o colírio de antibiótico foi descontinuado, e colírio de corticóide (Pred Fort, Alcon, Ft. Wort) introduzido 4 vezes ao dia por um mês, diminuindo nos próximos dois meses até a parada completa.

 

 

RESULTADOS

A UVA melhorou no primeiro mês, de 0,15 ± 0,15 para 0,23 ± 0,20 e continuou melhorando no terceiro e sexto mês pós-operatório, atingindo a diferença estatisticamente significante nos últimos dois períodos (p=0,025 e p=0,037 respectivamente). A BSCVA melhorou de 0,4 ± 0,27 para 0,49 ± 0,29 no sexto mês, acompanhando assim o mesmo padrão, porém sem atingir a diferença estatisticamente significante (Figura 2, Tabela 1).

 

 

A progressão do ceratocone não foi notada em nenhum dos pacientes, em comparação com o avanço topográfico que havia ocorrido em todos, nos 6 meses precedentes. Após 6 meses, max K diminuiu em mais que 2,00 D (de -53,02 ± 8,42 D para 50,88 ± 6,05) D, SEQ em menos que 1,00 D (de -3,27 ± 4,08 D para -2,68 ± 3,02 D) enquanto o cilindro refrativo também foi reduzido, em menos que 0,50 D (de -2,29 ± 1,77 D para -1,86 ± 0,92 D), sem atingir a diferença estatisticamente significante (Figuras 3 e 4, Tabela 1). Nenhum dos olhos perdeu linha de BSCVA; 12 mantiveram o BSCVA pré-operatório, 7 ganharam uma linha, 5 ganharam duas e 1 paciente ganhou três linhas de BSCVA.

 

 

 

 

DISCUSSÃO

A indicação principal para uso de Ultra B2 seria descontinuar o processo de ectasia nas doenças de córnea, tais como ceratocone e degeneração marginal pelúcida⁽⁶⁾. Ultra B2 pode ser utilizada também no tratamento, e talvez na profilaxia, das ectasias iatrogênicas após os tratamentos foto-refrativos que resultaram em um afinamento excessivo e progressivo da córnea⁽⁹⁾. Além das ectasias, esta técnica também pode ser utilizada para as condições de necrose ("melting") da córnea, como por exemplo nas ceratites infecciosas⁽¹⁰⁾.

O primeiro estudo prospectivo incluindo 23 olhos com ceratocone moderado ou avançado progressivo mostrou-se efetivo em parar a progressão do ceratocone no período de quatro anos⁽⁶⁾. Nesse estudo, a progressão média da ceratometria mais curva (max K) foi de 1,42 D em 52% dos olhos, no período de seis meses anterior ao tratamento; enquanto após o tratamento, 70% dos olhos tinham uma redução de max K de 2,01 D em média. Além disso, o equivalente esférico (SEQ) diminuiu em média 1,14 D, enquanto 22% dos olhos-controle mostraram a progressão do ceratocone de 1,48 D. Os resultados do nosso estudo confirmaram os achados deste estudo inicial, reduzindo o curvatura máxima (max K) em 2,14 D e SEQ em 0,59 D.

Deve-se ressaltar que a finalidade primordial do tratamento Ultra B2 é de parar o avanço do ceratocone pelo enrijecimento da córnea e não de revertê-lo; caso a regressão ocorra, como os resultados de fato mostraram, esse é um efeito bem-vindo em decorrência do rearranjo das lamelas corneais e da matriz extracelular. Assim sendo, uma reação da córnea cada vez mais rígida, resultado de um número elevado de ligações covalentes, é esperada, produzindo uma redução da sua curvatura. Nestas circunstâncias, as lamelas mais rígidas têm um efeito biomecânico diferente em comparação ao seu comportamento anterior ao tratamento, e um novo balanço, resultando em um novo formato da córnea.

Levando-se em consideração a finalidade principal do tratamento Ultra B2 em parar o avanço do processo de ectasia, uma solução lógica seria de combinar dois métodos: por um lado, o tratamento que modificaria o formato de córnea (tais como anéis de Ferrara, INTACS ou mesmo PRK guiado pela topografia), e por outro o tratamento Ultra B2, que estabilizaria o efeito atingido por outro tratamento, desta maneira combinando o melhor das duas abordagens. Este estudo está em andamento, e será apresentado posteriormente.

Um exemplo ilustrativo é uma paciente feminina de 36 anos, usuária de lente de contato rígida gás-permeável por 18 anos, que procurou o nosso serviço pela instabilidade da lente de contato no olho esquerdo. Sua acuidade visual melhor corrigida com a sua lente de contato foi 1,00, enquanto com óculos foi 20/50 com -2,50 DE/-1,50 DC x 90. Sua paquimetria foi de 484 µm, e após um mês sem uso de lente de contato, a topografia corneal mostrou o aspecto típico de ceratocone em ambos os olhos, pior no olho esquerdo. Esse olho foi tratado primeiramente, resultando em uma córnea mais regular e BSCVA de 0,62 com -3,50 DE / -1,50 DC x 90. Três meses após o tratamento Ultra B2, um PRK guiado pela topografia por meio do excimer laser WaveLight Allegretto WAVE e T-CAT software foi efetuado, melhorando a UVA da paciente para 0,80 e sua BSCVA a 1,00 parcial com -0,75 DE/-0,50 DC x 90, eliminando assim a necessidade de uso de lentes de contato (Figura 5).

 

 

Em seu estado natural, a córnea reduz a irradiação UVA em aproximadamente 30%, enquanto o cristalino absorve aproximadamente 50% adicionais, sobrando aproximadamente 20% que passariam para a cavidade vítrea e a retina^(11-12). Por outro lado, com a presença da substância foto-sensibilizante riboflavina a 0,1% impregnada no tecido corneal, 95% da irradiação é absorvido; portanto, a partir de uma irradiação de 3 mW/cm² na superfície corneal, somente 0,15 mW/cm² alcançam o endotélio⁽¹³⁾. Tais dados estão de acordo com os achados clínicos do nosso estudo, onde não detectamos anormalidades biomicroscópicas dignas de nota seis meses após a Ultra B2, tais como edema, falência endotelial ou alteração da transparência corneal.

Na porção anterior da córnea, a apoptose dos ceratócitos é seguida pela re-população dentro de um mês aproximadamente, como pode ser visto com a microscopia confocal, voltando ao nível pré-operatório do ponto de vista morfológico dentro de seis meses após o tratamento⁽¹⁴⁾. O patamar da irradiação citotóxica para o endotélio após o tratamento combinado de riboflavina/UVA é de 0,36 mW/cm² (~0,65 J/cm²), o que ocorre nas córneas com as espessuras inferiores a 400 µm no caso de irradiação padrão de 3 mW/cm² de irradiação (~5,4 J/cm²) na superfície corneal⁽¹³⁾. Portanto, a medição detalhada da paquimetria corneal mínima (não necessariamente a central) é essencial e deve ser sempre obtida, preferencialmente usando-se o mapa paquimétrico com escaneamento por fendas ou tomografia corneal.

O tratamento Ultra B2 foi utilizado também para o controle do avanço da ectasia iatrogênica nos olhos após as ablações excessivas por excimer laser. Num estudo publicado na Alemanha, o estado biomecânico da córnea foi estabilizado com a parada da progressão topográfica e refrativa nos olhos após a ectasia iatrogênica no período de 18 meses⁽⁹⁾. A técnica cirúrgica foi igual à descrita para o tratamento de ceratocone, já que a riboflavina penetra livremente entre o retalho ("flap") e o leito estromal.

Uma outra área de aplicações de Ultra B2 foi a ulceração de córnea progressiva, onde o tratamento Ultra B2 conseguiu parar o processo de ceratólise nos olhos tratados⁽¹⁰⁾. Em três dos quatro pacientes com ulcerações de córnea progressivos e necrose de córnea, o Ultra B2 fez com que o processo se revertesse e a anatomia de córnea se recuperasse, já que Ultra B2 restabelece a resistência da córnea às enzimas colagenolíticas⁽¹⁵⁾, enquanto a irradiação UVA elimina os agentes infecciosos.

Até a presente data, não houve relatos de efeitos colaterais ou complicações nos estudos clínicos multicêntricos controlados de Ultra B2. O edema leve transitório estromal e epitelial é comum nos olhos tratados, assim como o aspecto levemente esfumaçado com a aparência de fios de algodão no estroma corneal, o que usualmente regride de 4 a 6 semanas após o tratamento (Figuras 6 e 7).

 

 

 

 

O tratamento Ultra B2 mostrou-se seguro (não apresentou perda de linha de visão corrigida) e eficaz (manteve os parâmetros anatômicos e ópticos) em estacionar a progressão da ectasia corneal. Houve redução, embora sem significância estatística, da curvatura corneal máxima, equivalente esférico e cilindro refrativo nos olhos com a córnea instável devida ao ceratocone.

 

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Endereço para correspondência:
Mirko R. Jankov II
Cara Nikolaja II, 25/11000
Belgrado - Sérvia
E-mail: [email protected]

Recebido para publicação em 02.09.2007
Última versão recebida em 28.10.2008
Aprovação em 28.10.2008

 

 

Trabalho realizado no Milos Eye Hospital, Medical Academy - US Medical School, Belgrado, Sérvia.