RESUMO

O interferon é uma citocina imunomoduladora utilizada no tratamento de diversas doenças, incluindo infecções crônicas pelo vírus da hepatite C. O interferon peguilado é uma nova forma de interferon, desenvolvida para aumentar o tempo de meia-vida da droga. Uma série de efeitos adversos têm sido associados ao uso do interferon, dentre eles a toxicidade ocular com desenvolvimento de retinopatia. As lesões oculares típicas incluem exsudatos algodonosos e hemorragias retinianas no pólo posterior, particularmente em torno do disco óptico. Descrevemos o caso de paciente tratado com associação de interferon peguilado e ribavirina com diminuição da acuidade visual e quadro oftalmológico compatível com retinopatia associada ao interferon. Quatro semanas após a suspensão do interferon, houve melhora da acuidade visual e diminuição importante das alterações retinianas.

Descritores: Hepatite C; Interferon alfa-2a; Ribavirina; Quimioterapia combinada; Retina; Retinite pigmentosa; Acuidade visual; Relatos de casos

ABSTRACT

Interferon is an immunomodulating cytokine used to treat patients with different diseases, such as hepatitis C chronic infection. Pegylated interferon is a new type of interferon, developed to increase the half-life of the drug. Many side effects have been related to its use, including ocular toxicity and retinopathy. The most reported ocular findings are cotton-wool spots and hemorrhages located at the posterior pole and surrounding optic nerve head. We describe one case of pegylated interferon-associated retinopathy with visual loss. The patient had visual acuity improvement four weeks after discontinuation of the medication and the ocular findings became much more subtle.

Keywords: Hepatitis C; Interferon alfa-2a; Ribavirin; Drug therapy; combination; Retina; Retinitis pigmentosa; Visual acuity; Case reports

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INTRODUÇÃO

O interferon é uma citocina imunomoduladora, produzida naturalmente por linfócitos em resposta às infecções virais⁽¹⁾. Possui atividade antiviral direta em culturas celulares, propriedades antiangiogênicas e antiproliferativas. Sintetizado, é utilizado, em seus subtipos, no tratamento de diversas doenças incluindo o sarcoma de Kaposi, hemangiomas da infância, melanomas cutâneos, carcinoma renal metastático e infecções crônicas causadas pelo vírus da hepatite C (VHC)^(2-10).

A infecção causada pelo vírus da hepatite C é responsável, nos Estados Unidos, por aproximadamente 10.000 óbitos a cada ano, sendo ainda a principal causa de transplantes de fígado naquele país⁽¹¹⁾. No Brasil, estima-se que de 3,9 a 7,6 milhões de pessoas estejam infectadas pelo VHC (2,5 a 4,9% da população)⁽¹²⁾.

O uso de interferon constitui, atualmente, a única modalidade terapêutica aprovada pelo FDA americano (Food and Drug Administration) para o tratamento da hepatite C, seja através da sua utilização sob a forma de monoterapia (interferon alfa ou interferon peguilado) ou associada a drogas como a ribavirina. A partir do fim dos anos 90 intensificou-se, no Brasil, a associação entre o interferon e a ribavirina no tratamento da infecção crônica pelo VHC, inclusive com distribuição gratuita da medicação em determinadas regiões do país⁽¹³⁾.

Diversos estudos demonstraram efeitos colaterais associados ao uso de interferon, dentre eles alterações oculares, sobretudo retinianas^(14-19). São relatos de retinopatia associada ao uso de interferon alfa e ribavirina, enquanto poucos estudos evidenciaram alterações retinianas relacionadas ao uso de interferon peguilado.

Descreve-se o caso de um paciente tratado com associação interferon peguilado e ribavirina com quadro oftalmológico compatível com o de retinopatia associada ao interferon.

 

RELATO DE CASO

Paciente de 55 anos, sexo masculino, branco, procurou espontaneamente o serviço de oftalmologia com queixa de piora da acuidade visual no olho direito há aproximadamente 2 semanas. Portador de hepatite C e submetido a transplante hepático há 26 meses, é usuário de interferon peguilado, ribavirina e ciclosporina desde então e nega hipertensão arterial (pressão arterial normal, aferida após consulta oftalmológica), diabetes mellitus ou qualquer outra doença sistêmica.

Ao exame oftalmológico observou-se acuidade visual corrigida de 20/200 no olho direito e de 20/20 no olho esquerdo. À oftalmoscopia indireta evidenciou-se no olho direito: retina colada, hiperemia do disco óptico com múltiplos exsudatos algodonosos circunjacentes, discreta tortuosidade e dilatação venosa, esparsas hemorragias retinianas e exsudatos algodonosos no pólo posterior e média periferia (Figura 1). O olho esquerdo apresentava alguns exsudatos algodonosos, porém sem outras alterações. À tonometria, medida com tonômetro de Goldman, registraram-se valores de 12 mmHg em ambos os olhos. A biomicroscopia e a motilidade ocular se mostraram normais em ambos os olhos.

 

 

Foi suspenso o uso de interferon e o exame oftalmológico, após 4 semanas, revelou melhora na acuidade visual corrigida (olho direito = 20/50 e olho esquerdo = 20/20). A oftalmoscopia indireta e a biomicroscopia de fundus ocular revelaram diminuição importante da quantidade de exsudatos algodonosos, das hemorragias retinianas e da hiperemia de nervo óptico (Figura 2). O paciente relatou melhora acentuada da acuidade visual.

 

 

DISCUSSÃO

Uma série de efeitos adversos têm sido associados ao uso do interferon. Há a descrição de reações tóxicas, incluindo efeitos colaterais agudos (febre, calafrios, mialgia, artralgia e cefaléia) e efeitos crônicos, onde prevalece a fadiga. Também foram relatados toxicidade ao sistema nervoso central, sistema hematopoiético, gastrointestinal, renal, cutâneo, musculoesquelético, cardiovascular e endócrino, sem se mencionar toxicidade ocular⁽²⁾.

Em 1990, alguns autores relataram, pela primeira vez, o achado de hemorragias retinianas e exsudatos algodonosos retinianos após a administração endovenosa de interferon⁽¹⁶⁾. Desde 1992, a terapia da hepatite viral com interferon tem sido usada em vários hospitais do Japão, onde há alta prevalência de hepatite C. A partir de 1993, vários casos de toxicidade ocular foram relatados, sendo a maior parte deles proveniente da literatura japonesa⁽²⁰⁾.

As lesões oculares típicas incluem exsudatos algodonosos e hemorragias retinianas no pólo posterior, particularmente em torno do disco óptico, que podem ou não ser bilaterais. A angiografia revela bloqueio da fluorescência de fundo causada pelas hemorragias retinianas e pelas áreas de não perfusão dos exsudatos algodonosos^(17-18).

A retinopatia surge aproximadamente duas semanas após o início da terapia, podendo desaparecer espontaneamente durante o tratamento ou rapidamente após a interrupção do mesmo⁽¹⁷⁾. Apesar da retinopatia, as queixas subjetivas dos pacientes acometidos têm sido incomuns e a acuidade visual nem sempre é afetada⁽¹⁸⁾.

Não existe estudo relatando a incidência exata da retinopatia, variando de 18% ⁽¹⁹⁾ a 86% ⁽²¹⁾, aparentemente dependendo da dose utilizada. A incidência é maior em pacientes com diabetes mellitus. Não há evidências de diferença na incidência de retinopatia entre pacientes em uso de interferon alfa e interferon beta⁽²¹⁾.

Alguns autores relataram pacientes com provável retinopatia pelo vírus da hepatite C⁽²²⁾. Hemorragias retinianas e exsudatos algodonosos foram observados em pacientes com hepatite C crônica sem uso de interferon. Nenhum outro autor relatou retinopatia associada ao vírus da hepatite C, incluindo três estudos prospectivos envolvendo 156 pacientes com hepatite C crônica antes do início do tratamento com interferon. Tais achados talvez sejam explicados pela variabilidade genética do vírus da hepatite C⁽²²⁾. Outros estudos demonstraram a associação entre o vírus da hepatite C e trombose, sugerindo que o vírus possa ter um efeito na ativação do sistema de coagulação⁽²³⁾.

É possível que a patogênese da retinopatia associada ao uso de interferon e ao vírus da hepatite C estejam relacionadas, sendo provável que uma doença vascular retiniana pré-existente, como diabete ou retinopatia associada ao vírus da hepatite C, predisponham o desenvolvimento de retinopatia associada ao uso de interferon. O depósito de imunocomplexos, disfunção imune e aumento da adesividade de leucócitos ativados na parede vascular têm sido sugeridos na patogênese^(20,24).

Uma nova forma de interferon foi desenvolvida, chamada interferon peguilado ou peginterferon. A peguilação é uma técnica desenvolvida pela indústria de cosméticos e também utilizada na produção de alimentos, que consiste em unir uma molécula de polietilenoglicol à molécula de interferon. Tornando-se maior, o interferon é mais dificilmente metabolizado, o que permite que suas dosagens sangüíneas permaneçam elevadas por um maior tempo. A atividade biológica do interferon permanece qualitativamente inalterada e a sua administração, ao invés de três vezes por semana, passa a ser semanal^(25-26). Um ensaio clínico randomizado aberto de fase 3 que compara o uso de interferon convencional mais ribavirina versus interferon peguilado mais ribavirina⁽²⁷⁾ mostrou um pequeno benefício da combinação utilizando interferon peguilado e ribavirina sobre a combinação interferon convencional e ribavirina^(27-28).

No caso aqui relatado, descreve-se a retinopatia por interferon peguilado, que difere da grande maioria dos casos relatados de retinopatia associada ao uso de interferon alfa ou beta convencionais. Chama também a atenção, neste caso, a manifestação ocular tardia, pois o paciente vinha fazendo uso da medicação há aproximadamente dois anos antes de desenvolver sintomas. A baixa da acuidade visual do olho direito ocorreu, provavelmente, por má perfusão capilar retiniana na região macular, evidenciada por alguns exsudatos algodonosos no pólo posterior, e também pelo acometimento do nervo óptico: a retinografia colorida revela hiperemia de disco óptico e borramento do seu bordo superior. Há pubicações que relatam acometimento do nervo óptico associado ao quadro de retinopatia⁽¹⁰⁾. Tanto as alterações de pólo posterior quanto do nervo óptico não são evidenciadas nas retinografias tomadas após a suspensão da medicação.

Trabalhos publicados questionam a necessidade de exame oftalmológico de rotina em pacientes assintomáticos em tratamento com interferon⁽²⁹⁾. Por outro lado, existem estudos relatando perda visual grave em alguns pacientes em tratamento com interferon⁽³⁰⁾, sugerindo acompanhamento até que o quadro oftalmológico seja resolvido, pois a retinopatia é um efeito adverso potencialmente grave⁽³¹⁾.

Torna-se necessária a descrição de maior número de casos com observações anatômicas adequadas, na tentativa de correlacionar a manifestação de longo prazo desta medicação em contraposição com a manifestação aguda observada em pacientes em uso de interferon convencional.

 

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Endereço para correspondência:
André Moraes Freitas
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CEP 90035-170
E-mail: [email protected]

Recebido para publicação em 04.04.2005
Versão revisada recebida em 02.10.2005
Aprovação em 04.11.2005

 

 

Trabalho realizado no Centro Brasileiro de Cirurgia de Olhos - CBCO, Goiânia (GO) - Brasil.